När streptomycin infördes på 1940-talet var detta den första läkemedelsbehandlingen av tuberkulos (TB) som gavs i stor skala och entusiasmen var stor. Man märkte dock snart att en del patienter som initialt förbättrats av behandlingen sedan på nytt blev sämre. Så småningom konstaterade man att detta berodde på att deras tuberkulosbakterier hade blivit resistenta mot streptomycin.
Efterhand lärde man sig att resistens kunde förebyggas genom att man kombinera streptomycin med andra nya läkemedel som exempelvis PAS, en svensk upptäckt som faktiskt kom före streptomycinet.
Selektion av resistenta stammar
Rent mekanistiskt beror resistent tuberkulos på selektion av spontana resistenta mutanter. I en viss population av Mycobacterium tuberculosis, som exempelvis i ovanloben på en patients lunga, har en viss andel av bakterierna resistensmekanismer mot antibiotika. Man har sett att 1/100 000 bakterier har resistensmekanismer mot streptomycin, 1/1 000 000 mot isoniazid (Tibinid®) och 1/100 000 000 mot rifampicin (Rimactan®). Andelen bakterier som har resistens mot både isoniazid och rifampicin blir då 1/1014 och så många bakterier får överhuvudtaget inte plats i en lunga.
Om en patient ges behandling med bara ett läkemedel avdödar man inte den resistenta subpopulationen, som i stället kan föröka sig varefter man till slut bara har de resistenta mutanterna kvar. Dessa kan då växa till och patienten svarar inte längre på behandlingen. Om man sedan lägger till ytterligare ett antibiotikum som monoterapi upprepas händelseförloppet och till slut är bakteriestammen resistent mot båda läkemedlen.
I kliniken kan monoterapi vid tuberkulos ses i flera olika situationer. Ibland har patienten bara tagit ett läkemedel, men det förekommer också vid suboptimal följsamhet, vilket kan leda till att vissa läkemedel uppnår för låga koncentrationer. Patienten kan också ha intagit alla rekommenderade läkemedel regelbundet, men av olika skäl haft dåligt upptag av somliga antibiotika. Stammen kan också sedan tidigare vara resistent mot några antibiotika, vilket i slutändan leder till att bara ett medel fungerade.
MDR och XDR
Behandling mot tuberkulos ges idag regelmässigt med kombinationen isoniazid, rifampicin, etambutol och pyrazinamid i två månader följt av bara rifampicin och pyrazinamid i ytterligare fyra månader. Isoniazid och rifampicin är de två effektivaste medlen i kombinationen och resistens mot dessa definieras därför som multiresistens (MDR).
Vid MDR-TB måste en kombination av andrahandsmedel användas, men dessa är dyrare och ofta mer toxiska men framför allt mindre effektiva. Det krävs därför längre behandlingstider, ofta upp till två år, och patienten måste ofta vara isolerad långa perioder.
Kinoloner och aminoglykosider är de viktigaste läkemedlen mot MDR och bakteriestammar med resistens mot dessa kallas för XDR (extensively drug resistant). I Sverige har vi så vitt man vet endast haft ett fall av XDR-TB, men MDR-TB har ökat stadigt från fyra till åtta fall årligen under början av 2000-talet till 18 fall 2011, varav alla var födda utomlands. Det är naturligtvis inget stort folkhälsoproblem, men mycket besvärligt för infektionskliniker som ofta måste ha isoleringsrum belagda långa perioder. Dessutom kan ju bakterierna spridas vidare i samhället.
Resistensmutationer analyseras
Tuberkulos diagnostiseras idag initialt med mikroskopi och PCR, vilka ger svar inom en till två dagar men är mindre känsliga. Parallellt med snabbmetoderna görs odling, som är känsligare och anses vara referensmetod, men som ofta tar tre till fyra veckor eftersom M. tuberculosis växer långsamt.
Tidigare kunde man göra resistensbestämning först när odlingen var positiv, men nu finns molekylärbiologiska snabbmetoder som gör att man kan upptäcka resistensmutationer och misstänka MDR redan vid positiv mikroskopi. En vanlig metod bygger på att man amplifierar M. tuberculosis-DNA med PCR och därefter låter DNA hybridisera med en testremsa som innehåller komplementärt DNA på olika positioner. Man får då ett bandmönster som kan visa om resistensmutationer förekommer mot bland annat isoniazid och rifampicin.
På diagnostiksidan har man nyligen lanserat en PCR-maskin som på ett enkelt sätt både kan hitta tuberkulosbakterien och upptäcka mutationer för rifampicinresistens i samma reaktion. Utveckling av apparatur som kan hitta resistensmutationer för fler antibiotika pågår. På behandlingssidan har några läkemedelsgrupper nått fas II-studier, men utvecklingen går långsamt. Tills vidare får vi fortsätta göra vårt bästa med de 30-40-åriga läkemedlen vi har tillgång till idag samt lägga mycket krut på att tidigt upptäcka och isolera misstänkta fall för att stoppa smittspridning.
Kristian Ängeby, ST- läkare, medicinskt ansvarig tuberkulossektionen, Karolinska Universitetslaboratoriet, Stockholm